Bởi Melody Petersen | Los Angeles Times | Có thể 29, 2016
Hơn một thập kỷ trước, các nhà nghiên cứu tại Gilead Science nghĩ rằng họ đã có một bước đột phá: một phiên bản mới của chìa khóa của công ty HIV thuốc ít độc cho thận và xương.
Các thử nghiệm lâm sàng về hợp chất mới trên bệnh nhân dương tính với HIV ở Los Angeles và một số thành phố khác dường như ủng hộ sự lạc quan của họ. Bệnh nhân chỉ cần một phần nhỏ của liều lượng, tạo ra cơ hội ít tác dụng phụ nguy hiểm hơn nhiều.
Nhưng vào năm 2004, ngay khi công ty công nghệ sinh học Foster City đang chuẩn bị cho đợt nghiên cứu bệnh nhân thứ hai và lớn hơn, các giám đốc điều hành của Gilead đã dừng nghiên cứu. Kết quả của các nghiên cứu bệnh nhân ban đầu sẽ không được công bố trong nhiều năm vì loại thuốc ban đầu - tenofovir - đã trở thành một trong những loại thuốc điều trị HIV được kê đơn nhiều nhất trên thế giới, với doanh thu hàng năm là 11 tỷ đô la.
Tuy nhiên, hơn sáu năm sau, vào năm 2010, Gilead đã bắt đầu lại những thử nghiệm đó. Phiên bản mới của loại thuốc mà công ty cho biết là an toàn hơn, đã được phê duyệt vào tháng XNUMX dưới tên thương hiệu Genvoya.
Quyết định của các giám đốc điều hành sẽ giúp kéo dài sự thống trị của Gilead trên thị trường thuốc điều trị HIV toàn cầu trong nhiều năm. Các nhà phân tích dự đoán công ty sẽ thu được hàng chục tỷ đô la doanh thu mà nếu không thì sẽ biến mất khi bằng sáng chế của tenofovir hết hạn vào năm 2018.
Điều đó đã làm hài lòng các nhà đầu tư của công ty. Nhưng nó đã khuấy động sự chỉ trích giữa các bệnh nhân và người chăm sóc, và dẫn đến một vụ kiện. Những người chỉ trích tin rằng dạng thuốc mới, ít gây hại hơn có thể đã được phát triển sớm hơn – và không phải vì công ty muốn mở rộng lợi nhuận được bảo vệ bằng sáng chế của mình.
Ngày nay, tenofovir được sử dụng bởi hơn 627,000 người Mỹ, tương đương khoảng 80% những người đang được điều trị HIV và hơn 9 triệu người trên khắp thế giới.
Khi nhìn lại, Tim Horn thuộc Nhóm Hành động Điều trị, tổ chức ủng hộ bệnh nhân AIDS, cho biết: “Đó là một thập kỷ nhiễm độc thận và xương có thể tránh được.”
Horn cho biết quyết định tiếp tục thử nghiệm của Gilead vì bằng sáng chế của loại thuốc gốc sắp hết hạn “cho thấy rằng điều này liên quan nhiều đến sự thống trị thị trường hơn là về nguồn lực hữu hạn cho nghiên cứu và phát triển.”
Các giám đốc điều hành của Gilead nói rằng việc hết hạn bằng sáng chế của thuốc không liên quan gì đến quyết định ngừng thử nghiệm của họ vào năm 2004.
Norbert Bischofberger, giám đốc khoa học của công ty, cho biết: “Thật đơn giản khi nhìn lại và nói, TAF là một phiên bản an toàn hơn và tại sao bạn không phát triển nó sớm hơn.
Bischofberger cho biết Gilead đã dừng dự án để chuyển tiền sang tìm kiếm một loại thuốc điều trị HIV khác, được gọi là chất ức chế tích hợp. Ông cho biết, công ty đã bắt đầu lại nghiên cứu nhiều năm sau đó sau khi nhận thấy nhu cầu về một loại thuốc ít độc hơn cho những bệnh nhân HIV lớn tuổi, những người dễ mắc các vấn đề về thận và xương.
“Đó là lúc chúng tôi nói, 'Hãy xem lại TAF,'” Bischofberger nói.
Bảo vệ giá
Với hàng tỷ đô la doanh thu đang bị đe dọa, các công ty dược phẩm rất có động lực để giữ cho các thương hiệu bom tấn của họ được bảo vệ bằng bằng sáng chế, điều này ngăn chặn các loại thuốc gốc tràn ngập thị trường và đẩy giá xuống.
Bằng sáng chế cho phép một công ty độc quyền bán một loại thuốc trong 20 năm, giúp công ty có thời gian thu hồi chi phí khám phá và kiếm lợi nhuận. Bằng cách sửa đổi công thức của một loại thuốc, kết hợp nó với các loại thuốc khác hoặc thậm chí thay đổi bộ phân phối thuốc, một công ty có thể nộp đơn xin cấp bằng sáng chế bổ sung và kéo dài thời gian khi họ có thể tính giá cao.
Ví dụ, ngay trước khi bằng sáng chế về loại thuốc bom tấn Prilosec của AstraZeneca hết hạn, công ty đã điều chỉnh công thức để tạo ra Nexium. Công ty cho biết Nexium hiệu quả hơn trong việc điều trị các biến chứng của chứng ợ nóng mãn tính, mặc dù đó là tuyên bố mà một số nhà phê bình tranh cãi. Các công ty khác đã tạo ra các công thức tác dụng lâu hơn hoặc phóng thích có kiểm soát chẳng hạn như thuốc ngủ Ambien CR.
Tuy nhiên, giá cao của các loại biệt dược đã đặt các công ty dược phẩm dưới sự giám sát chặt chẽ trong những năm gần đây, và Quốc hội đã tổ chức các phiên điều trần để điều tra. Chi tiêu thuốc của Hoa Kỳ, dựa trên giá hóa đơn cho các hiệu thuốc, đã tăng 12% trong năm ngoái, theo IMS Health, nơi bán dữ liệu cho ngành.
Ngày nay, Gilead là một trong những công ty dược phẩm thống trị thế giới nhờ thành công trong việc biến tenofovir thành nền tảng của điều trị HIV. Một năm điều trị bằng thuốc HIV của Gilead tiêu tốn khoảng 30,000 đô la, phần lớn số tiền này do các công ty bảo hiểm hoặc chính phủ chi trả.
Loại thuốc này hiện là một thành phần trong XNUMX trong số XNUMX phác đồ điều trị HIV hàng đầu được khuyến nghị bởi hội đồng quốc gia để chống lại vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người. Tổ chức Y tế Thế giới coi nó là một trong những loại thuốc thiết yếu của toàn cầu.
Các nhà phân tích Phố Wall đã dự đoán doanh số bán thuốc điều trị HIV của công ty sẽ bắt đầu giảm vào năm 2018 khi bằng sáng chế về loại thuốc gốc hết hạn. Nhưng dự báo đó đã thay đổi với sự xuất hiện của thuốc mới Genvoya của Gilead – sự kết hợp giữa TAF và ba loại thuốc khác.
Các hợp chất trong Genvoya được bảo vệ bởi nhiều bằng sáng chế, bằng sáng chế cuối cùng hiện đã hết hạn vào năm 2032 – hơn 40 năm sau khi tenofovir được phát minh.
James Krellenstein của ACT UP, một nhóm hoạt động vì bệnh nhân AIDS, tin rằng công ty đã trì hoãn việc phát triển phiên bản tenofovir ít độc hơn để mở rộng lợi nhuận. “Tôi nghĩ đó là hành vi phi đạo đức đáng kinh ngạc,” anh nói.
Đầu năm nay, Tổ chức chăm sóc sức khỏe AIDS có trụ sở tại Los Angeles, nơi điều hành các phòng khám và nhà thuốc cho bệnh nhân AIDS, đã kiện Gilead, cho rằng họ đã trì hoãn dạng tenofovir ít độc hơn để thao túng hệ thống bằng sáng chế và giữ giá cao một cách giả tạo.
Tổ chức mua các loại thuốc dựa trên tenofovir cho nhiều người trong số 600,000 bệnh nhân của họ trên toàn thế giới, đã gọi các động thái của Gilead là “một thủ đoạn có tính toán, phản cạnh tranh” nhằm mục đích loại bỏ các loại thuốc generic giá rẻ ra khỏi thị trường. Nó đang yêu cầu tòa án hủy bỏ các bằng sáng chế về loại thuốc mới để các công ty khác có thể bán nó với giá rẻ hơn.
Gilead phủ nhận yêu cầu của vụ kiện. Bằng ngôn ngữ rõ ràng có trong hồ sơ tòa án gần đây, các luật sư của công ty cho biết công ty “không có nghĩa vụ phát triển, thử nghiệm, tìm kiếm sự chấp thuận hoặc tung ra sản phẩm mới của mình theo bất kỳ thời gian biểu cụ thể nào”.
Xây dựng một cường quốc
Tenofovir được phát hiện vào những năm 1980 bởi các nhà khoa học châu Âu. Gilead, khi đó là một công ty công nghệ sinh học nhỏ, đã mua quyền bán nó và vào năm 1997, đã làm việc với các bác sĩ từ UC San Francisco để chứng minh rằng nó chống lại HIV bằng cách ngăn chặn một loại enzyme mà vi rút cần nhân lên.
Tuy nhiên, công thức ban đầu của thuốc có ít tiềm năng bán hàng vì nó phải được tiêm tĩnh mạch.
Các nhà khoa học của Gilead đã sửa đổi thành phần hóa học để tạo ra một loại thuốc có thể uống được. Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Liên bang đã phê duyệt nó dưới tên Viread vào tháng 2001 năm XNUMX.
Đến lúc đó, hơn một chục năm sau khi loại thuốc điều trị HIV đầu tiên AZT được giới thiệu, nhiễm trùng không còn là bản án tử hình nữa. Nhưng không có cách chữa trị nào được biết đến, bệnh nhân thường dùng các phác đồ phức tạp bao gồm nhiều viên thuốc trong ngày.
Gilead đã xây dựng doanh số bán hàng toàn cầu bằng cách kết hợp tenofovir với các loại thuốc khác để tạo ra loại thuốc điều trị HIV đầu tiên dùng một lần mỗi ngày, một loại thuốc hình bầu dục màu hồng có tên là Atripla. Ngày nay, công ty bán các loại thuốc kết hợp khác dưới tên Truvada, Stribild và Complera.
Đến năm 2009, giá trị thị trường của Gilead đã vượt qua gã khổng lồ dược phẩm Eli Lilly. Gần 80% doanh thu 7 tỷ đô la của Gilead trong năm đó là từ các loại thuốc điều trị HIV bao gồm tenofovir.
cảnh báo của các bác sĩ
Tenofovir có ít tác dụng phụ nghiêm trọng hơn so với một số loại thuốc điều trị HIV trên thị trường, nhưng các nghiên cứu ban đầu trên động vật của công ty cho thấy nó có thể gây tổn thương cho thận và xương.
Khi loại thuốc này được phê duyệt vào năm 2001, FDA đã yêu cầu Gilead nghiên cứu xem loại thuốc này có gây hại cho con người theo cách tương tự hay không.
Hai năm sau, vào năm 2003, công ty đã nhận được rất nhiều báo cáo về bệnh nhân bị suy thận và các vấn đề về thận khác nên đã phải dán cảnh báo trên nhãn thuốc. Nhãn đó cảnh báo các bác sĩ rằng một nghiên cứu cũng đã phát hiện ra rằng bệnh nhân dùng tenofivir bị mất xương nhiều hơn so với một loại thuốc điều trị HIV khác.
Nhiều lần, các cơ quan quản lý của Hoa Kỳ đã chính thức cảnh báo Gilead rằng họ đang hạ thấp rủi ro của loại thuốc này.
FDA đã hai lần nói với Gilead rằng đại diện bán hàng của họ đã vi phạm luật khi cung cấp cho bác sĩ và bệnh nhân thông tin sai lệch và gây hiểu lầm, không phản ánh các tác dụng phụ được liệt kê trên nhãn thuốc.
Tại một hội nghị y tế vào tháng 2001 năm 2002, một nhân viên bán hàng của Gilead trong gian hàng quảng cáo của công ty đã nói với những người tham dự rằng Viread “không có độc tính” và “cực kỳ an toàn”, theo bức thư năm XNUMX của FDA. Một đại diện khác của Gilead gọi Viread là “thần dược”.
Trong một động thái hiếm hoi vào năm sau, cơ quan này đã yêu cầu công ty đào tạo lại các đại diện bán hàng của mình “do những lo ngại nghiêm trọng về an toàn và sức khỏe cộng đồng” do họ lặp đi lặp lại những tuyên bố sai sự thật, theo thư cảnh báo tháng 2003 năm XNUMX của FDA.
Các báo cáo về suy thận và các chấn thương khác đã khiến các cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu yêu cầu Gilead vào năm 2006 nhắc nhở các bác sĩ theo dõi chức năng thận của bệnh nhân.
Trong một nghiên cứu lớn vào năm 2012, các bác sĩ tại UCSF đã phân tích cơ sở dữ liệu của hơn 10,000 bệnh nhân HIV tại Bộ Cựu chiến binh, phát hiện ra rằng nguy cơ mắc bệnh thận mãn tính tăng 33% mỗi năm khi bệnh nhân dùng thuốc.
Đáp lại, một giám đốc điều hành của Gilead nói với Wall Street Journal rằng nghiên cứu này “đã phóng đại một số rủi ro”.
Michael Shlipak, một bác sĩ của UCSF, người đã làm việc trong dự án cho biết: “Gilead rất miễn cưỡng thừa nhận tenofovir cũ gây độc cho thận. VA học.
Bischofberger, giám đốc khoa học của công ty, giải thích trong một cuộc phỏng vấn gần đây rằng HIV có thể gây ra các vấn đề về thận và xương nên khó có thể đổ lỗi cho thuốc.
Ông nói: “Chỉ vì bạn quan sát thấy độc tính trên thận khi một bệnh nhân đang dùng thuốc không chứng minh được mối quan hệ nhân quả.
Bệnh thận mãn tính có thể dẫn đến các vấn đề về tim và thúc đẩy sa sút trí tuệ. Nó cũng có thể dẫn đến suy thận, cần lọc máu hoặc cấy ghép.
Shlipak cho biết: “Đây hầu hết là những người đàn ông trẻ tuổi, thường ở độ tuổi 40. “Họ có một cuộc sống chất lượng như những người ở độ tuổi 60.”
Tổn thương xương có thể đặc biệt có hại cho trẻ em, những người vẫn đang phát triển.
Trong số các báo cáo về chấn thương do thuốc gửi đến FDA có trường hợp một cậu bé 4 tuổi dùng tenofovir bị loãng xương đột ngột và một cậu bé 10 tuổi bị đau chân và có dáng đi bất thường. Một đứa trẻ 12 tuổi đang chạy “cảm thấy có gì đó vướng vào chân mình.”
Sean Strub, 58 tuổi, là một trong những bệnh nhân bị thoái hóa xương. Anh ấy bắt đầu dùng thuốc ở độ tuổi 40 và trong vòng vài năm, bác sĩ của anh ấy nói rằng anh ấy có bộ xương của “một bà lão 85 tuổi”.
Ngay sau đó, Strub, người sáng lập POZ, một tạp chí dành cho những người bị ảnh hưởng bởi HIV, bị ngã và bị gãy mắt cá chân ở ba chỗ, cần phải phẫu thuật, một tấm kim loại, ghim và đinh vít.
Strub nói: “Xương của bạn thay đổi rất chậm. “Một số người không biết điều đó đang làm hại họ.”
Giới thiệu
Các nhà khoa học của Gilead đang thực hiện một dự án cải tiến tenofovir và giảm độc tính của nó ngay cả trước khi thuốc ban đầu được FDA chấp thuận vào năm 2001.
Họ đã chọn một công thức cải tiến – tenofovir alafenamide fumarate hoặc TAF – để nghiên cứu thêm vì họ tin rằng nó sẽ thâm nhập vào tế bào hiệu quả hơn nên bệnh nhân sẽ cần liều thấp hơn.
Trong một nghiên cứu trên động vật được công bố vào năm 2001, các nhà khoa học của công ty đã phát hiện ra rằng TAF có hoạt tính chống lại HIV gấp 1,000 lần so với loại thuốc ban đầu được phát minh ở châu Âu. Điều đó làm tăng khả năng ít độc tính hơn.
Gilead đã trả tiền cho các bác sĩ để tuyển dụng 30 bệnh nhân HIV ở Los Angeles, New York, Philadelphia và Palo Alto cho các nghiên cứu sơ bộ để xem nó hoạt động như thế nào ở người. Thử nghiệm cho thấy TAF, công thức đã được sửa đổi, “có hiệu lực kháng vi-rút cao hơn” với một phần nhỏ liều lượng.
Bất chấp những kết quả đầy hứa hẹn đó, vào tháng 2004 năm XNUMX, Giám đốc điều hành khi đó John Martin thông báo rằng Gilead đã dừng dự án.
Ông cho biết, dựa trên một “đánh giá kinh doanh nội bộ”, các giám đốc điều hành đã kết luận rằng loại thuốc thử nghiệm không có khả năng “khác biệt cao” so với loại thuốc tiền nhiệm thành công của nó.
Quan điểm của công ty đã thay đổi sáu năm sau đó.
Nói chuyện với các nhà đầu tư vào tháng 2010 năm XNUMX, Kevin Young, phó chủ tịch điều hành hoạt động thương mại, đã mô tả “một phân tử mới thú vị”.
Nhưng nó không phải là mới. Đó là TAF.
John Milligan, khi đó là chủ tịch của công ty, nói với các nhà phân tích rằng giải pháp thay thế liều thấp có thể tăng thêm “rất nhiều tuổi thọ” cho sản phẩm bom tấn của Gilead và thay thế doanh số bán hàng của nó.
Và công ty đã bắt đầu trình bày công khai kết quả từ các nghiên cứu TAF trước đây của mình.
Tại một hội nghị y tế vào tháng 2011 năm 2003, công ty đã tiết lộ kết quả của một nghiên cứu năm 2002 về các bệnh nhân tại Stanford và các phòng khám ở New York và Chicago. Cuộc thử nghiệm cho thấy loại thuốc mới hiệu quả hơn loại thuốc cũ với liều lượng bằng 2014/XNUMX. Nghiên cứu năm XNUMX liên quan đến bệnh nhân ở Los Angeles đã được xuất bản vào năm XNUMX.
Nhiều nhà nghiên cứu y học từ lâu đã lập luận rằng các kết quả thử nghiệm lâm sàng nên được công bố ngay lập tức. Trên thực tế, một đạo luật liên bang, được thông qua vào năm 2007, hiện yêu cầu kết quả nghiên cứu phải được công khai không muộn hơn 12 tháng sau khi quá trình thử nghiệm kết thúc.
Khi được hỏi tại sao công ty không công bố kết quả sớm hơn, Bischofberger của Gilead cho biết công ty không quan tâm đến việc công bố chúng vào thời điểm đó vì họ đang chuyển sự chú ý sang nghiên cứu HIV khác.
Martin Markowitz, một bác sĩ tại Trung tâm Nghiên cứu AIDS Aaron Diamond ở New York, người được thuê để tuyển dụng bệnh nhân cho cả hai nghiên cứu ban đầu, cho biết ông không nhớ đã nói chuyện với các giám đốc điều hành về thời điểm công bố nghiên cứu.
Ông nói thêm, vào thời điểm đó, các nhà khoa học về AIDS đang tập trung vào việc tìm ra các loại thuốc mới.
Markowitz nói: “Những lợi thế tiềm năng của TAF đã bị gác lại.
Peter Ruane, một bác sĩ ở Los Angeles cũng có tên trong nghiên cứu, đã không trả lời một số yêu cầu bình luận.
Ngày nay, tài liệu bán hàng của Gilead nhắc nhở các bác sĩ về độc tính của loại thuốc ban đầu và các đại diện thúc giục họ kê đơn thuốc Genvoya và hai loại thuốc kết hợp dựa trên TAF khác đã được phê duyệt trong hai tháng qua.
Để chứng minh trường hợp của mình, lực lượng bán hàng được trang bị các nghiên cứu trực tiếp – mỗi nghiên cứu đều cho thấy nhiều dấu hiệu tổn thương thận và xương ở những bệnh nhân dùng loại thuốc cũ hơn.
Twitter: @melodypetersen